Dalla diagnosi alla cura di mali difficili da diagnosticare

Una visita pediatrica che rileva qualcosa di anomalo, un sintomo che non rientra nei quadri clinici noti, esami che si accumulano senza convergere verso una risposta.

Per le famiglie che convivono con una malattia genetica rara è spesso questa la sequenza degli eventi che precede la diagnosi e in media ha una durata di cinque anni.

Si tratta di un lasso di tempo in cui la patologia ha già un peso quotidiano sul corpo del paziente ma non ha ancora un nome, una spiegazione biologica, un orientamento prognostico. La famiglia si muove tra centri specialistici diversi, vede la stessa sintomatologia interpretata in modi differenti da medici differenti, accumula referti che ipotizzano percorsi e li smentiscono. È un'attesa che incide sulle scelte cliniche, sulla gestione delle situazioni di emergenza, sulla possibilità di costruire un piano di follow-up coerente.

Provare a dare un nome a queste patologie è uno degli obiettivi concreti di Fondazione Telethon, ente senza scopo di lucro che dal 1990 finanzia la ricerca biomedica sulle malattie genetiche rare attraverso un metodo orientato al merito.

Perché la diagnosi delle malattie genetiche rare è così difficile

All’origine delle malattie genetiche rare c'è un'alterazione del DNA che modifica o impedisce la produzione di una proteina necessaria al corretto funzionamento dell'organismo.

L'errore può collocarsi nella sostituzione di una singola base nucleotidica, nella perdita di un frammento genico o in un riarrangiamento cromosomico più ampio, e può trasmettersi dai genitori al figlio attraverso meccanismi di ereditarietà differenti. Le conseguenze cliniche si riflettono spesso su più organi e apparati contemporaneamente, con sintomatologie che possono variare significativamente anche tra pazienti con la stessa diagnosi.

All’interno dell’Unione Europea, una patologia si definisce rara quando la sua prevalenza nella popolazione resta inferiore a cinque casi ogni diecimila abitanti e attualmente, circa il 72% delle forme conosciute è di origine genetica. La conseguenza pratica è che ciascuna malattia, presa singolarmente, è poco rappresentata nella casistica clinica di un singolo medico o di un singolo ospedale.

Le competenze specifiche per riconoscerla sono frammentate, la letteratura scientifica è dispersa, gli strumenti diagnostici di prima istanza spesso non sono sufficienti a identificare il difetto molecolare. La diagnosi richiede tecnologie avanzate di sequenziamento del DNA, capacità di analisi bioinformatica e un confronto multidisciplinare che integri il dato genetico con la valutazione clinica.

A questa complessità si aggiunge una questione di sistema. Le malattie genetiche rare, con la loro bassa incidenza individuale, sono storicamente trascurate dai grandi investimenti pubblici e industriali. È un terreno in cui la logica di mercato fatica a sostenere lo sviluppo di strumenti diagnostici e farmaci dedicati e in cui la ricerca rischia di rimanere senza continuità di finanziamento. Le famiglie che vivono questa condizione si trovano a chiedere risposte a un sistema che, per ragioni strutturali, non sempre è in grado di fornirle.

Il programma Malattie senza diagnosi di Fondazione Telethon

È in questo spazio di vuoto che Fondazione Telethon ha avviato nel 2016 il programma Malattie senza diagnosi, l'unico nel suo genere in Italia.

Il programma è coordinato dall'Istituto Telethon di Genetica e Medicina (TIGEM) di Pozzuoli e si rivolge a bambini e ragazzi con malattie genetiche gravi non identificate, dopo che le indagini diagnostiche convenzionali - array CGH e sequenziamento dell'esoma in trio - abbiano dato esito negativo. La partecipazione richiede che entrambi i genitori biologici siano viventi e disponibili agli approfondimenti, perché lo studio genetico delle famiglie complete permette di confrontare il DNA del paziente con quello dei genitori e di identificare con maggiore precisione le varianti rilevanti.

Il percorso prende avvio dal contatto della famiglia con l’ente, che la indirizza al centro clinico di riferimento più vicino tra i ventidue ospedali pediatrici e centri di eccellenza che fanno parte della rete, come per esempio l'Istituto Giannina Gaslini di Genova, l'Ospedale Pediatrico Anna Meyer di Firenze, il Bambino Gesù di Roma e l'Istituto Carlo Besta di Milano. Una volta accettato il caso, l'analisi viene condotta presso i laboratori del TIGEM e dell'Azienda Ospedaliera Universitaria Luigi Vanvitelli con tecnologie di sequenziamento di nuova generazione, comprese il sequenziamento dell'intero genoma e l'analisi del trascrittoma, integrate da approfondimenti bioinformatici.

Il referto può essere conclusivo, con l'identificazione del gene responsabile, oppure non risolutivo. Per i casi che non trovano una diagnosi al primo passaggio i dati genetici vengono conservati in un database dedicato e sottoposti a rianalisi periodiche, a mano a mano che le conoscenze scientifiche si arricchiscono di nuovi geni-malattia o che diventano disponibili tecniche più potenti. È una scelta metodologica importante, perché significa che un caso non risolto oggi può trovare risposta tra qualche anno senza richiedere una nuova candidatura.

Arrivare a una diagnosi ha conseguenze significative su più fronti. Permette di accedere alla letteratura scientifica internazionale e all'esperienza di altre famiglie con la stessa patologia, costruisce le basi per una consulenza genetica mirata in vista di nuove gravidanze o per i fratelli del paziente, orienta le scelte cliniche nei momenti critici e apre, quando esistono, la strada a percorsi terapeutici specifici.

Al giorno d’oggi, ognuno di noi può contribuire a sostenere programmi come questo scegliendo tra diverse modalità. In fase di dichiarazione dei redditi, per esempio, è possibile sostenere Fondazione Telethon con il 5x1000, la quota dell’IRPEF che il contribuente può destinare a enti impegnati in attività di interesse sociale, senza alcun costo aggiuntivo.

Dalla diagnosi alla cura

La diagnosi rappresenta uno snodo e per molte malattie genetiche rare apre interrogativi terapeutici che richiedono anni di lavoro in laboratorio. Fondazione Telethon se ne occupa attraverso la propria infrastruttura di ricerca, articolata su due istituti dedicati: l'Istituto San Raffaele Telethon per la Terapia Genica (SR-Tiget) di Milano, fondato nel 1996, dove sono state messe a punto tre terapie geniche approvate come farmaci che stanno dando una speranza per tre malattie molto gravi , e il TIGEM di Pozzuoli, dove la ricerca di base sulle malattie genetiche rare convive con il lavoro diagnostico del programma Malattie senza diagnosi.

La ricerca di base costituisce il fondamento di tutto ciò che arriva dopo. Senza lo studio dei meccanismi biologici attraverso cui un gene difettoso altera il funzionamento di cellule e organi non sarebbe possibile identificare i bersagli molecolari su cui agire, e senza questa identificazione non si sviluppano strategie terapeutiche. Dal punto di vista applicativo, il lavoro dell’ente si concentra principalmente nel contribuire alla messa a punto di terapie avanzate per le malattie genetiche rare.

Ne costituiscono degli esempi la terapia genica, l’editing genetico e le terapie cellulari, che hanno permesso, negli ultimi anni, di trasformare in trattamenti concreti ciò che in passato era solo ipotesi di laboratorio. Nel caso della terapia genica dell'ADA-SCID, Fondazione Telethon è anche diventata la prima charity al mondo a occuparsi della produzione e distribuzione del farmaco, per garantire che la cura sviluppata in laboratorio raggiungesse effettivamente i pazienti.

Si tratta di un aspetto altrettanto fondamentale. Le malattie genetiche rare, infatti, per ragioni economiche legate alla bassa incidenza, presentano spesso un problema di accesso alle terapie anche quando esse esistono: i costi di sviluppo e distribuzione possono superare la sostenibilità industriale e il rischio è che farmaci efficaci non arrivino mai a chi ne avrebbe bisogno. Il lavoro di Fondazione Telethon si estende quindi oltre il risultato scientifico, attraverso collaborazioni strategiche con istituzioni sanitarie pubbliche e private e attività di trasferimento tecnologico che rendono accessibili le cure sviluppate.

Un metodo orientato al merito

L'efficacia di un sistema di ricerca dipende dalla qualità della selezione dei progetti finanziati, e su questo terreno Fondazione Telethon ha costruito uno dei propri elementi distintivi. La selezione si basa sulla peer review condotta da una Commissione medico-scientifica composta da esperti internazionali indipendenti, scelti per competenza specifica nei rispettivi ambiti e privi di conflitti d'interesse rispetto alle proposte esaminate.

Ogni progetto candidato viene valutato nel merito scientifico, nella solidità metodologica e nelle prospettive di traslazione clinica. Il processo è certificato in qualità ISO 9001 e questo significa che le procedure di gestione dei bandi, valutazione, monitoraggio e rendicontazione rispondono a standard internazionali documentabili.

Per le famiglie e i pazienti che convivono con una malattia genetica rara l’adozione di questo modello rappresenta la garanzia che le risorse destinate alla ricerca vadano ai progetti con maggiori probabilità di produrre risultati solidi. È il modo in cui Fondazione Telethon porta avanti la missione che si è data quando è nata, oltre trentacinque anni fa: dare priorità a patologie spesso trascurate dagli investimenti e farlo con il rigore che il lavoro scientifico richiede.